Comprendre les mécanismes de la maladie
Du point de vue de la physiopathologie, des chercheurs sont parvenus à démontrer qu’une protéine huntingtine anormale diminue la résistance des neurones vis-à-vis du « stress cellulaire », c’est-à-dire leur robustesse face aux signaux d’alerte émis par l’environnement. Ce processus serait au cœur de la destruction neuronale. On peut penser que rétablir cette résistance au stress cellulaire pourrait permettre de lutter contre la maladie de Huntington.
Un autre mécanisme mis en évidence récemment est le vieillissement accéléré des neurones. Connu sous le nom de « sénescence cellulaire », ce mécanisme semble à l’œuvre dès les premières phases de formation des neurones, mais pourrait être ralenti en agissant sur certains gènes, comme P16INK4a, ouvrant la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques.
La maladie de Huntington étant héréditaire, la mutation génétique en cause pourrait avoir des effets dès le stade embryonnaire. Des chercheurs ont ainsi mis en évidence des anomalies cérébrales présentes au cours du développement fœtal dans plusieurs régions du cerveau autres que le striatum, par exemple dans le corps calleux. Mais alors, comment expliquer que les signes de la pathologie n’apparaissent qu’à l’âge adulte ? Une réponse a récemment été apportée par des équipes françaises et américaines. Grâce à l’analyse de données génomiques, elles ont réussi à montrer que la perte de la résilience neuronale, la capacité des cellules nerveuses à résister aux perturbations moléculaires de la maladie, était le facteur principal de progression des symptômes.
Ces découvertes ouvrent des pistes quant au traitement très en amont de la manifestation de la pathologie. Des chercheurs sont même parvenus à corriger des défauts précoces causés par la maladie de Huntington grâce à un médicament chez la souris, suggérant l’espoir d’une nouvelle stratégie thérapeutique chez l’Homme.
Développer des traitements pour la maladie de Huntington
Devant le manque de traitements, les chercheurs redoublent d’efforts pour développer de nouvelles approches thérapeutiques pour la maladie de Huntington. En 2015, des chercheurs français ont testé avec succès un traitement par un acide gras, la triheptanoïne, chez 10 patients atteints d’une forme précoce de la pathologie. Après un mois, ils ont observé une réduction des anomalies du métabolisme cérébral des malades. Un essai de phase 2 réalisé sur une centaine de patients a été mené par la suite. Les résultats sont encore attendus. Un acteur clé du métabolisme cérébral, le cholestérol, constitue aussi une piste étudiée depuis quelques années. Il s’agit d’abord de comprendre son rôle dans le développement de la maladie, mais il s’avère aujourd’hui être une cible intéressante.
Une autre voie explorée est la mise au point de traitements neuroprotecteurs visant à protéger les neurones des perturbations de la maladie et ainsi, à empêcher leur dégénérescence. Deux équipes de recherche ont notamment testé un traitement capable de rétablir la fonction d’une molécule essentielle à la connectivité des neurones et à leur survie, la molécule BDNF, qui est affectée par le dysfonctionnement de la huntingtine. La preuve de concept établie chez la souris montre des résultats encourageants avec une action sur les troubles moteurs et comportementaux.
Enfin, l’approche de la thérapie génique est également envisagée pour soigner la maladie de Huntington. L’idée est ici d’injecter au sein des cellules malades un « gène-médicament » qui contrecarrerait l’effet de la huntingtine malformée. Cette méthode, en cours d’investigation dans plusieurs laboratoires, est une voie d’espoir. Plusieurs thérapies pourraient être efficaces. L’une des plus prometteuses se base sur les oligonucléotides antisens, aussi appelés ARN antisens. L’objectif est d’empêcher la synthèse de la protéine huntingtine malformée, qui conduit à la mort des neurones en s’agrégeant. Cette approche soulève cependant un certain nombre de défis, comme la préservation de la huntingtine saine, vitale pour l’être humain, ou le mode d’administration, puisqu’il faut cibler directement le cerveau. De plus, si différents essais sont parvenus à réduire la quantité de huntingtine cérébrale, ils n’ont pas amélioré l’état des patients, suggérant que d’autres mécanismes sont à l’œuvre.
